Una investigación dirigida por la Clínica Cleveland respalda la reutilización del sildenafil para el tratamiento del Alzheimer
Un estudio a gran escala proporciona evidencia de que un fármaco aprobado por la FDA puede ayudar a proteger las células cerebrales de la enfermedad de Alzheimer.
| Sildenafil como fármaco candidato para la enfermedad de Alzheimer: observación de datos de pacientes del mundo real y observaciones mecanicistas de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas por pacientes. Resumen Antecedentes: La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que necesita terapias eficaces con urgencia. Se ha implicado que el sildenafil, uno de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 aprobados, tiene un efecto potencial en la EA. Objetivo: Investigar el beneficio terapéutico potencial del sildenafil en la enfermedad de Alzheimer (EA). Métodos: Realizamos análisis de datos de pacientes del mundo real utilizando las bases de datos MarketScan® Medicare Supplemental y Clinformatics®. Realizamos análisis estratificados por puntuación de propensión después de ajustar los factores de confusión (es decir, sexo, edad, raza y comorbilidades). Utilizamos neuronas derivadas de células madre pluripotentes (iPSC) inducidas por pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), tanto familiares como esporádicas, para evaluar el mecanismo de acción del sildenafil. Resultados: Demostramos que el uso de sildenafil se asocia con una reducción de la probabilidad de enfermedad de Alzheimer (EA) en cuatro nuevas cohortes de compactadores de fármacos, incluidas bumetanida, furosemida, espironolactona y nifedipina. Por ejemplo, el uso de sildenafil se asocia con una incidencia reducida del 54 % de la EA en MarketScan® (índice de riesgo [HR] = 0,46, IC del 95 %: 0,32-0,66) y una prevalencia reducida del 30 % de la EA en Clinformatics® (HR = 0,70, IC 95% 0,49-1,00) en comparación con espironolactona.Descubrimos que el tratamiento con sildenafil reducía la hiperfosforilación de tau (pTau181 y pTau205) de una manera dependiente de la dosis en neuronas derivadas de iPSC de pacientes con EA tanto familiares como esporádicas. El análisis de datos de secuenciación de ARN de neuronas derivadas de iPSC de pacientes con EA tratados con sildenafil revela que el sildenafil se dirige específicamente a genes relacionados con la EA y a vías patobiológicas, apoyando mecánicamente el efecto beneficioso del sildenafil en la EA. Conclusiones: Esta validación de datos de pacientes del mundo real y observaciones mecanísticas de neuronas derivadas de iPSC de pacientes sugirieron además que el sildenafil es un fármaco potencialmente reutilizable para la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, se justifica la realización de ensayos clínicos aleatorios para validar los efectos causales del tratamiento con sildenafil en la EA. |
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Una nueva investigación dirigida por la Clínica Cleveland señala al sildenafil como un tratamiento potencial para la enfermedad de Alzheimer. El estudio proporciona evidencia de modelos computacionales, datos de reclamaciones de seguros y observaciones de células cerebrales en pacientes con Alzheimer.
Sildenafil es el componente principal de los medicamentos utilizados para tratar la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar.
«Nuestros hallazgos dan más peso a la reutilización de este medicamento existente aprobado por la FDA como un tratamiento novedoso para el Alzheimer, que tiene una gran necesidad de nuevas terapias», afirmó Feixiong Cheng, Ph.D., quien dirigió la investigación. «Utilizamos inteligencia artificial para integrar datos en múltiples dominios, todos los cuales indicaron el potencial del sildenafil contra esta devastadora enfermedad neurológica».
La enfermedad de Alzheimer afecta actualmente a más de 6 millones de estadounidenses y se espera que la incidencia se triplique para 2050, lo que subraya la necesidad de un rápido desarrollo de nuevas estrategias de prevención y tratamiento. La reutilización de fármacos (uso de un fármaco existente para nuevos fines terapéuticos) ofrece una alternativa práctica al costoso y lento proceso tradicional de descubrimiento de fármacos.
Publicado en Journal of Alzheimer’s Disease, el estudio se basa en hallazgos anteriores de los investigadores en 2021 que utilizaron modelos computacionales para identificar inicialmente sildenafil como un fármaco candidato prometedor para ayudar a prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer.
En el nuevo estudio, el Dr. Cheng, director del Centro del Genoma de la Clínica Cleveland , y su equipo analizaron millones de reclamaciones de seguros no identificadas de dos bases de datos de pacientes independientes, lo que reveló una prevalencia reducida del 30 al 54 % en los diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer entre los pacientes que tomaron sildenafil en comparación con aquellos que no lo hicieron después de ajustar varios posibles factores de confusión.
En las células cerebrales de pacientes con Alzheimer, los investigadores también demostraron que el sildenafil reduce los niveles de proteínas tau neurotóxicas, que se sabe que están asociadas con la enfermedad de Alzheimer cuando se acumulan. También descubrieron que las neuronas tratadas con sildenafil expresaban genes relacionados con el crecimiento celular, una mejor función cerebral, una reducción de la inflamación y otros procesos conocidos por proteger contra la degeneración neuronal asociada con la enfermedad de Alzheimer.
Los hallazgos del Dr. Cheng demuestran la viabilidad de utilizar modelos informáticos para identificar posibles nuevos fármacos candidatos de forma rápida y fiable, lo que representa un importante paso adelante en el descubrimiento de fármacos para el Alzheimer.
«Después de integrar computacionalmente esta gran cantidad de datos, es gratificante ver los efectos del sildenafil en las neuronas humanas y los resultados de los pacientes en el mundo real», afirmó el Dr. Cheng. «Creemos que nuestros hallazgos proporcionan la evidencia necesaria para que los ensayos clínicos examinen más a fondo la eficacia potencial del sildenafil en pacientes con enfermedad de Alzheimer».
Los coautores del Dr. Cheng incluyen a Andrew A. Pieper, MD, Ph.D., del Louis Stokes Cleveland VA Medical Center, la Case Western Reserve University y los University Hospitals Cleveland Medical Center; y Jeffrey Cummings, MD, Sc.D., director emérito del Centro Lou Ruvo para la Salud Cerebral de la Clínica Cleveland en Las Vegas.
Dhruv Gohel, Ph.D., y Amit Gupta, Ph.D., investigadores asociados postdoctorales en el laboratorio del Dr. Cheng, son coautores. El estudio fue apoyado principalmente por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) con los números de premio R01AG066707, U01AG073323, R01AG076448, R01AG082118, RF1AG082211, R01AG084250, R56AG074001 y R21AG083003, y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidente cerebrovascular de los NIH bajo el número de adjudicación RF1NS133812.
Fuente: IntraMed
